Am 9. Mai 1502 brach Columbus mit Sohn Fernando und einer Flotte von vier Schiffen, der „Capitana“, der „La Gallega“ (die Galizierin), der „Santiago de Palos“ und der „Vizcaína“, von Spanien aus zu seiner vierten Reise auf, die er selbst El Alto Viaje (Die Hohe Reise) nannte. Columbus erkundete die mittelamerikanische Festlandküste zwischen Honduras und Kolumbien. Am 14. August 1502 betrat er bei Kap Honduras erstmals auf seiner 4. Reise amerikanisches Festland. Bereits auf der dritten Reise betrat er - unwissend, dass es sich um Festland handelte - das Gebiet des heutigen Venezuelas. Die Republik Costa Rica erhielt seinen Namen von Christoph Columbus. Er landete am 12.10.1502 auf der Isla Uvita vor Puerto Limón und blieb dort gut 2 Wochen. Columbus nannte das Land wegen seiner vermuteten (aber tatsächlich nie gefundenen) Bodenschätze Costa Rica y Castillo de Oro (Reiche Küste und Goldene Burg).
Er wollte 
beweisen, dass es hier in Mittelamerika eine Passage nach Indien und China gäbe. Die Karavelle „Vizcaína“ musste wegen Zerstörungen durch den Schiffsbohrwurm aufgegeben werden. Wahrscheinlich handelt es sich bei dem Wrack, das in der Bucht von Nombre de Dios bei Portobelo gefunden wurde, um diese Karavelle.
Nach Kämpfen mit Indígenas und einer Meuterei verbrachte er aufgrund der lecken Schiffe rund ein Jahr in der Festung Jamaika, bevor er – von den Strapazen erkrankt – nach Spanien zurückkehrte.
